夜间吸氧治疗慢性阻塞性肺疾病的随机试验 [复制链接]

长期氧疗可提高慢性阻塞性心脏病、肺部疾病（COPD）和或慢性严重日间低氧血症患者的生存率。但是氧疗对孤立性夜间低氧血症的疗效不确定。该研究设计了双盲对照，随机试验，目的研究夜间动脉氧饱和度降低，但未达到长期氧疗标准的COPD患者，确定持续3～4年的夜间氧疗可否降低死亡率或减少疾病加重。本研究纳入夜间血氧的时间段内，至少有30%时间的氧饱和度低于90%的患者，以1∶1的比例将其随机分组，一组接受夜间氧疗，另一组呼吸来自假制氧机的环境空气（安慰剂）。主要结局是在意向治疗人群中，由全因死亡或者需要长期氧疗（的标准定义）构成的复合结局。结果有名患者（预计名）在28岁时接受了随机分组。随访3年后，39.0%的患者夜间吸氧（人中有48人）和42.0%接受安慰剂治疗的人（人中有50人）符合长期氧气治疗的未定义标准或已经死亡。本实验结果没有任何迹象表明夜间吸氧对慢性阻塞性肺病患者的生存或向长期氧疗的进展有积极或消极的影响。

20世纪80年代早期发表的两项具有里程碑意义的试验证明，在极其特定的情况下，每日至少15～18小时的长期氧疗可改善COPD患者的生存率。这两项试验针对的是动脉血气测定结果证实有重度慢性日间低氧血症的COPD患者。与睡眠相关的非呼吸暂停性氧饱和度降低在不符合长期氧疗标准的COPD患者中常见。可能的机制包括通气不足（特别是在快速动眼[REM]睡眠期间）和通气血流比例失调。许多医师认为该现象是夜间氧疗的指征，因为COPD向终末期（重度低氧血症、右心衰竭和死亡）的进展可能是由睡眠期间的重度氧饱和度降低引起。此外，COPD患者的夜间氧饱和度降低还可诱发全身炎症，而全身炎症也可能是肺动脉高压和心血管疾病的发病机制之一。三项随机试验直接探讨了夜间氧饱和度降低，但不符合长期氧疗标准的患者接受夜间氧疗效果。只有两项试验研究了夜间氧疗对3年随访时生存和向长期氧疗的进展产生的影响；两项试验的结果均为阴性，但它们的统计学功效都不足，一项试验仅随机分组38例患者，另外一项试验仅随机分组76例患者。因此，国际夜间氧疗试验的主要目的是在夜间动脉氧饱和度降低，但未达到长期氧疗标准（原因是无重度日间低氧血症）的COPD患者中确定持续3～4年的夜间氧疗是否影响死亡率或COPD的进展（以至于患者符合当前的长期氧疗标准）。次要目的是研究夜间氧疗是否改变疾病特异性生活质量或改变加重和住院率。

方法

设计

本试验的最初设计是在意向治疗分析中评估夜间氧疗多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。独立的数据和安全监察委员会按照根据DAMOCLES（数据监察委员会：教训、伦理学、统计研究组的建议制定的章程条款运作。试验方案及其修正案在各研究中心获得了伦理委员会的批准。作者为数据的准确性、完整性及试验对方案的依从性负责。

患者

本试验在加拿大、葡萄牙、西班牙和法国的28医院开展。该研究筛选的人群是被诊断为COPD（使用支气管扩张药后第1秒用力呼气量[FEV1]＜预计值的70%，FEV1与用力肺活量[FVC]的比值＜0.70，利用体积描记法测定的肺总量＞预计值的80%），且有吸烟史的患者。患者入组前，病情均已保持稳定至少6周，且已戒烟至少6个月。排除了已经在接受长期氧疗的重度日间低氧血症患者，以及根据夜间氧疗试验（NOTT）标准（患者呼吸环境空气时，动脉氧分压[PaO2]≤55mmHg，或者PaO2为56～59mmHg，并且有肺心病或红细胞增多的证据），进入试验可能需要长期氧疗的患者。排除了睡眠呼吸暂停（根据呼吸暂停-低通气指数≥15次/小时定义）患者、正在使用夜间氧疗的患者，以及已知患左心衰竭、间质性肺病、支气管扩张、肺癌、重度肥胖（体质指数≥40，体质指数＝体重[kg]除以[身高{m}的平方）或者可能影响生存的任何其他疾病的患者。夜间氧饱和度降低的定义为根据夜间家庭血氧测定记录，在记录的时间段内（床上时间），至少有30%时间的氧饱和度（SpO2）低于90%。本研究应用PalmSAT血氧计进行了连续夜间氧饱和度监测。本研究仅纳入持续时间至少达到4小时的记录。所有患者均接受了两次间隔时间不超过2周的血氧测定。其中任何一次的记录显示氧饱和度降低的患者符合纳入标准。排除了血氧测定记录提示睡眠呼吸暂停（即除氧饱和度降低之外，氧饱和度还显示出周期性变化）的患者，除非可根据本试验方案以外的实验室多导睡眠图检查结果排除睡眠呼吸暂停。

试验方法

以1∶1的比例将患者随机分组，一组利用制氧机接受家庭夜间氧疗，另一组呼吸来自假制氧机的环境空气（安慰剂）。利用计算机生成的随机化列表进行区组（区组大小为4和6）随机化，根据研究中心进行分层。基线临床指标包括查尔森合并症指数（评分范围为0～37分，评分较高表示健康状况较差，1年内死亡风险较高）、肺活量测定、利用体积描记法测定的肺容量、利用单次呼吸法测定的一氧化碳弥散量以及动脉血气测定（在患者静息状态下呼吸环境空气时测定）。每2个月与患者进行一次电话联络，询问记录不良事件。每4个月进行一次面对面访视，进行脉搏血氧测定等临床评估。每12个月进行一次动脉血气测定，或者在日间静息氧饱和度低于92%的情况下，在两组计划访视中间的访视中进行动脉血气测定。

干预

利用电动制氧机，通过鼻导管为患者整夜提供夜间氧疗。本研究要求患者整夜吸氧。随机分组后，确定试验期间使用的氧流速时依据的目标是在记录的时间段内，至少90%时间的夜间氧饱和度维持在90%以上。患者在家中调整氧流速，试验第1晚从2L/min的流速开始，可根据需要以每晚1L/min的增幅提高流速，最高可达到4L/min。对照组患者呼吸来自外观相同的假制氧机（绕过分子筛床，因此制氧机失效）的环境空气。为了保持双盲，对照组患者进行了流速调整。本研究允许患者接受短期氧疗（即在COPD加重期间，于日间和夜间暂时接受旨在治疗重度低氧血症的氧疗）。患者每4个月接受一次家访，对制氧机进行维护。

结局

主要结局是在意向治疗人群中，由全因死亡或者需要长期氧疗构成的复合结局。本研究使用NOTT标准定义需要长期氧疗。次要结局包括对干预的依从性、加重和住院率，以及生活质量。根据制氧机上记录使用小时数的计数时钟客观确定夜间氧疗（或安慰剂）的持续时间。研究仅依据事件记录加重（即需要抗生素、全身性糖皮质激素或者这两者联合治疗的加重，可住院也可不住院）。采用圣乔治呼吸系统调查问卷（SGRQ；评分范围为0～分，评分较高表示生活质量较差；最小临床重要差异值，4分）和健康状况调查问卷简表-36（SF-36；评分范围为0～分，评分较高表示生活质量较好；最小临床重要差异值，10分），每12个月评估一次疾病特异性生活质量和一般生活质量。

分析和试验终止

计算样本量时，假设对照组的3年死亡率为20%，并且有另外20%进展为长期氧疗。目标是发生复合结局事件的患者百分比的绝对差异为12个百分点（即对照组40%，活性治疗组28%），数值与本试验之前进行的全国调查中，加拿大肺科医师认为最小临床重要差异值相符。转换成相对值的话，它相当于风险有30%的相对差异。假设统计学功效为90%（双侧α错误，5%），计算出样本量为每组例患者。患者招募工作从年11月开始。数据和安全监察委员会在试验期间进行了两次干预。第一次是由于本试验很少能达到其每月的患者招募目标，因此指导委员会及数据和安全监察委员会于年6月同意将随访时间从3年延长至4年，以便更好地收集记录事件，但未对试验方案做出其他修正。第二次是由于患者招募工作没有改善，因此数据和安全监察委员会于年11月要求进行一次期中分析。

统计学分析

利用Kaplan-Meier估计值为两组患者绘制了生存曲线，并利用时序检验进行了组间比较。考虑到死亡是需要长期氧疗的竞争风险事件，因此应用Fine-Gray模型。利用Cox回归模型估算了复合结局（死亡或需要长期氧疗）及其各构成部分的风险比和95%CI。本实验使用Martingale残差图（Martingaleresidualplot）的累积总和和Kolmogorov检验方法检验了比例风险假设。利用过分散校正的泊松分布，比较了两组患者每患者-年的加重和住院事件的平均数。利用线性混合模型研究了干预、时间及其交互作用对生活质量评分的影响。利用逆概率加权方法评估了夜间氧疗依从性产生的影响。根据患者在试验期间接受氧疗的总时间（小时）估算了序贯倾向评分，以便对患者进行重新加权。

结果

患者

从年11月至年1月，共计例患者被纳入本研究；例被随机分配接受夜间氧疗，例被分配接受安慰剂治疗（图1）。在这例患者中，根据进入试验时进行的两项血氧测定，有例（79.0%）符合夜间氧饱和度降低的病例定义。在基线特征方面未观察到显著的组间差异（表1和表S2）。1例患者在接受安慰剂治疗2.5年后失访，11例患者在第4年期间退出试验，并且不同意接受最终结局评估。因此，在3年随访时，有例患者的主要复合结局得到确认；在4年随访时，有例患者（95.1%）的主要复合结局得到确认。根据试验方案，进入试验时，没有任何患者是当前吸烟者；有12例患者在试验期间重新开始吸烟（治疗组的7例和对照组5例），允许这些患者继续参与研究。

氧流量

共计10例患者未接受分配的干预（活性治疗组4例，对照组6例）。对氧流速调整后，在接受氧疗的例患者中，有例（97.5%）在治疗期间通过目标氧流速达到夜间氧饱和度目标；93例患者（78.2%）的氧流速为2L/min（表S3）。

依从性

共计53例患者（27例接受夜间氧疗，26例接受安慰剂治疗）在前3年随访期间终止干预；另外有3例患者（2例接受夜间氧疗，1例接受安慰剂治疗）在第4年期间终止干预。接受干预期间，夜间氧疗组患者使用制氧机的平均（±SD）时长为7.0±3.5小时/晚，而安慰剂组患者使用假制氧机的时长为6.1±3.2小时/晚（表S4）。

主要结局

在治疗人群中，3年随访时，夜间氧疗组39.0%的患者（48/）和安慰剂组42.0%的患者（50/）符合NOTT定义的长期氧疗标准或者已死亡。3年和4年随访时，在发生主要结局事件的患者百分比、死亡的患者百分比或需要长期氧疗的患者百分比方面，两个试验组之间的绝对差异均不超过6.5个百分点（表2）。至事件发生的时间分析表明，在复合结局（风险比，0.87；95%CI，0.61～1.25；P=0.44）及其构成部分（死亡[风险比，0.98；95%CI，0.60～1.63]和需要长期氧疗[风险比，0.87；95%CI，0.57～1.34]）方面，均无证据表明夜间氧疗组和安慰剂组之间有显著差异（表2、图2和图S3）。

次要结果

在加重和住院率方面，并无证据表明两组之间有显著差异（表3和表S5）。还发现，在随时间推移的SGRQ和SF-36评分变化情况方面，并无证据表明两组之间有显著差异（图S4、表S6和S7）。

不良事件

全部样本的平均夜间氧饱和度的分散程度很低（表1），无法定义有临床意义的亚组。因此，未根据夜间氧饱和度降低的严重程度进行预设的亚组分析。在符合方案分析中，在本试验期间接受夜间氧疗的总时间未改变对主要复合结局的总体疗效（校正风险比，1.02；95%CI，0.79～1.31）。在本试验期间未报告可直接归因于干预的严重不良事件（包括火灾或烧伤）。

讨论

在这项对单纯性夜间氧饱和度降低的COPD患者开展的试验中，并无证据表明夜间氧疗对患者生存或向长期氧疗的进展有影响。本试验的患者入组工作在达到目标样本量之前已经停止，因此统计学功效不足，导致在3年随访时，两组之间风险绝对差异的点估计值的置信区间较宽。收集的数据既不能排除夜间氧疗的有益作用，也不能排除其有害作用，并且涵盖了在试验开始之前确定的最小临床重要差异值。然而，未观察到夜间氧疗对次要结局（包括加重和住院率，以及生活质量）有影响。此外，夜间氧疗的持续时间未改变总体疗效。

由于本试验未达到患者入组目标，因此解读试验结果时应结合本领域其他试验的结果。一篇系统综述总结了在有单纯性夜间氧饱和度降低的COPD患者中，家庭氧疗的疗效；该综述发现在已发表的试验中，有两项研究了夜间氧疗对生存和向长期氧疗的进展产生的影响。一项试验是安慰剂对照试验，并且纳入标准包括阵发性氧饱和度降低，该情况主要与REM睡眠相关。另外一项试验是开放试验，该试验采用的夜间氧饱和度降低的定义与本实验相同，即在记录的时间段内，至少有30%时间的SpO2低于90%。有关夜间氧饱和度降低的两种定义均与COPD患者死亡率升高相关。在之前的这两项试验及年发表的关于这两项试验的荟萃分析中，均无证据表明夜间氧疗对患者生存有益。最近对这项荟萃分析进行了更新和补充，考虑的内容增加了由死亡或进展至长期氧疗构成的复合结局。除了年荟萃分析包括的上述两项研究和INOX试验之外，未发现任何其他已发表、未发表或正在进行中的试验。将之前发表的这两项试验的结果与INOX试验的3年随访结果合并后，点估计值接近于零（相对危险度，1.04）。但95%CI（0.81～1.34）仍然较宽。合并后的疗效指标的95%CI下限未涵盖认为的最小临床重要差异值。用于补充之前这两项试验的INOX试验的结果与其一致，并无证据提示夜间氧疗对单纯性夜间氧饱和度降低的COPD患者有益。本研究的结果还必须在最新外部证据的背景下解读。长期氧疗试验（Long-TermOxygenTreatmentTrial，LOTT）纳入了静息时中度氧饱和度降低或仅用力时中度氧饱和度降低的患者，该试验试图确定与不接受氧疗相比，接受长期氧疗可否推迟死亡或首次住院的时间。根据主要复合结局、其构成部分或次要结局（包括生活质量）的分析结果，LOTT中的干预措施未产生任何益处。总之，INOX试验、之前在COPD患者中进行的夜间氧疗试验和LOTT试验的结果提示，在不符合当前长期氧疗标准的COPD患者中，夜间氧疗不太可能产生有临床意义的益处。

本试验有几个局限性。最明显的局限性是患者招募工作提前终止。第二个局限性是对治疗的依从性欠佳（＜%），因此有利于意向治疗人群的零假设。尽管如此，事后分析仍表明，增加夜间氧疗时间与更好的结局并不相关。第三，对本试验临床意义的解读是基于对加拿大肺科医师的调查结果。因此，对最小临床重要差异值的判定存在不确定性。第四，未调查个体患者对夜间氧疗依从性差的原因，因此影响对问题的理解，也影响未来试验中解决问题的能力。在发达国家的COPD相关临床治疗费用中，家庭氧疗仅次于住院排第二位。虽然本试验中较宽的置信区间未能排除氧疗的益处，但INOX试验和之前的试验不论单独考虑还是综合考虑，均未证明夜间氧疗有明确的临床益处。

---NEnglJMed;:-38.DOI:10./NEJMoa219